Jak ekstaza i psilocybina wstrząsają psychiatrią, mogą pomagać w depresji.

Regulatorzy wkrótce będą się zastanawiać, jak bezpiecznie podawać potężne psychedeliki w leczeniu depresji i zespołu stresu pourazowego.

Pewnego słonecznego dnia w Londynie w 2015 roku Kirk Rutter pojechał metrem do szpitala Hammersmith w nadziei, że ostatecznie zakończy swoją depresję.

Rutter żył z tą chorobą przez lata, ale ciężar wzrósł od śmierci jego matki w 2011 roku, po czym rok później nastąpił rozpad związku i wypadek samochodowy. Miał wrażenie, jakby jego mózg utknął na czymś, co opisuje jako „automatyczny obwód”, powtarzając te same negatywne myśli jak mantrę: „Wszystko, co robię, zamienia się w bzdury”. Naprawdę w to wierzyłem ”- wspomina.

Wizyta w Hammersmith była zapowiedzią. Miał wrócić następnego dnia, aby wziąć udział w badaniu, przyjmując silny halucynogen pod kierunkiem Robina Carhart-Harrisa, psychologa i neuronaukowca z Imperial College London. Lata terapii rozmową i różne leki przeciwlękowe nie poprawiły stanu Ruttera, kwalifikując go do udziału w badaniu.

„Wszyscy byli super mili, naprawdę mili, a zwłaszcza Robin” – wspomina Rutter. Carhart-Harris zaprowadził go do pomieszczenia z aparatem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), aby naukowcy mogli uzyskać podstawowe informacje o jego aktywności mózgu. Następnie pokazał Rutterowi, gdzie będzie spędzał czas podczas przyjmowania leku. Carhart-Harris poprosił go, aby się położył i puścił mu muzykę, która miała towarzyszyć sesji. Wyjaśnił, że w razie potrzeby miałby pod ręką lek, który mógłby zneutralizować halucynogen. Następnie obaj ćwiczyli technikę uziemienia, aby pomóc Rutterowi uspokoić, gdyby został przytłoczony. Bez ostrzeżenia Rutter wybuchnął płaczem.

„Wydaje mi się, że wiedziałem, że będzie to dużo rozpakowywania – w tym czasie nosiłem trochę ładunku” – mówi Rutter.

Kiedy Rutter wrócił następnego dnia, jeden z badaczy wręczył mu dwie tabletki zawierające syntetyczną formę psilocybiny, psychoaktywnego składnika znajdującego się w magicznych grzybach. Rutter położył się na łóżku, założył słuchawki i maskę na oczy. Wkrótce ukazały mu się obrazy tekstu sanskryckiego. Później zobaczył złote struktury ozdobione klejnotami. Potem jego umysł zajął się smutkiem.

Badanie Imperial było jedną z serii prób klinicznych rozpoczętych w ciągu ostatnich kilku lat z użyciem nielegalnych leków psychedelicznych, takich jak psilocybina, dietyloamid kwasu lizergowego (LSD) i MDMA (3,4-metylenodioksymetamfetamina, znana również jako molly lub ecstasy) w leczeniu -zaburzenia zdrowia, zazwyczaj pod ścisłym nadzorem psychiatry lub psychoterapeuty. Pomysł istnieje od dziesięcioleci – lub stuleci w niektórych kulturach – ale w ciągu ostatnich kilku lat dynamika wzrosła drastycznie, gdy inwestorzy i naukowcy ponownie zaczęli bronić tego podejścia (patrz „Psychedeliki uciekają”).

Raz odrzucone jako niebezpieczne igraszki kontrkultury, narkotyki te zyskują akceptację głównego nurtu. Kilka stanów i miast w Stanach Zjednoczonych jest w trakcie legalizacji lub dekryminalizacji psilocybiny dla celów terapeutycznych lub rekreacyjnych. I szanowane instytucje, takie jak Imperial; Johns Hopkins University w Baltimore w stanie Maryland; Uniwersytet Kalifornijski w Berkeley; a Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku otworzyły ośrodki poświęcone badaniu psychodelików. Kilka niewielkich badań sugeruje, że leki można bezpiecznie podawać i mogą przynosić korzyści osobom z trudną do leczenia depresją i innymi problemami psychologicznymi, takimi jak zespół stresu pourazowego (PTSD). Niedawno zakończyło się jedno badanie kliniczne dotyczące MDMA, a wyniki mają zostać wkrótce opublikowane.

Psychoterapia wspomagana psychedelikami mogłaby zapewnić potrzebne opcje osłabiających zaburzeń zdrowia psychicznego, w tym PTSD, dużej depresji, zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, jadłowstrętu psychicznego i innych, które zabijają tysiące ludzi każdego roku w Stanach Zjednoczonych i kosztują miliardy na całym świecie w wyniku utraty produktywności.

Jednak strategie stanowią nową granicę dla organów regulacyjnych. „Jest to niezbadany grunt, jeśli chodzi o formalnie ocenioną interwencję w przypadku zaburzenia psychiatrycznego” – mówi Walter Dunn, psychiatra z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles, który czasami doradza Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w sprawie leków psychiatrycznych. Większość leków na depresję i lęki można kupić w pobliskiej aptece. Z drugiej strony, te nowe podejścia wykorzystują silną substancję w warunkach terapeutycznych pod ścisłą obserwacją wyszkolonego psychoterapeuty, a regulatorzy i dostawcy leczenia będą musieli zmagać się, jak bezpiecznie to wdrożyć.

„Doniesienia o badaniach klinicznych depresji przeprowadzano w ściśle określonych i kontrolowanych warunkach” – mówi Bertha Madras, psychobiolog z Harvard Medical School z siedzibą w McLean Hospital w Belmont w stanie Massachusetts. Utrudni to interpretację wyników. Leczenie może przynieść korzyści w badaniu, ponieważ doświadczenie jest starannie skoordynowane i wszyscy są dobrze wyszkoleni. Kontrole placebo stanowią kolejne wyzwanie, ponieważ leki mają tak potężne działanie.

Istnieje ryzyko. W niezwykle rzadkich przypadkach psychedeliki, takie jak psilocybina i LSD, mogą wywołać trwałą reakcję psychotyczną, częściej u osób z rodzinną historią psychozy. Na przykład osoby ze schizofrenią są w rezultacie wykluczone z prób obejmujących psychedeliki. Ponadto MDMA jest pochodną amfetaminy, więc może wiązać się z ryzykiem nadużycia.

Ale wielu badaczy jest podekscytowanych. Kilka prób pokazuje dramatyczne wyniki: w badaniu opublikowanym w listopadzie 2020 roku, na przykład, 71% ludzi, którzy zażyli psilocybinę z powodu dużego zaburzenia depresyjnego, wykazało ponad 50% redukcję objawów po czterech tygodniach, a połowa uczestników weszła w remisję 1 . Niektóre badania uzupełniające po terapii, chociaż niewielkie, wykazały trwałe korzyści 2 , 3 .

„Czasami przy pomocy terapeutycznej patrzysz na dane i myślisz:„ Lekko poruszył igłą ”- mówi Jennifer Mitchell, neurolog z Weill Institute for Neurosciences na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, która pracowała nad niedawno ukończonym Wersja próbna MDMA. „Wtedy widzisz MDMA i mówisz:„ Nieważne ”. To zupełnie inna wielkość efektu ”. Rutter był tak poruszony swoim doświadczeniem z psilocybiną, że skonsultował się z jedną z firm sponsorujących próby związku.

Rave nowy świat

Obecna fala zainteresowania terapeutycznym potencjałem psychedelików to swego rodzaju renesans. W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku naukowcy opublikowali ponad 1000 artykułów na temat stosowania psychedelików jako leczenia psychiatrycznego; leki przetestowano łącznie na około 40 000 osób 4 . Następnie, w miarę rozpowszechniania się narkotyków w celach rekreacyjnych, zostały one zakazane, a FDA ograniczyła dostawy do badań. Dopiero niedawno neuronaukowcy i psychofarmakolodzy, tacy jak Carhart-Harris, dysponowali technologią, dzięki której zaczęli odkrywać sposób ich pracy w mózgu. To dało im pewien wgląd w to, jak te związki mogą pomóc w chorobach psychiatrycznych.

Naukowcy zaczęli badać biologiczne skutki psychedelików pod koniec lat 90-tych, używając technik neuroobrazowania, takich jak pozytonowa tomografia emisyjna 5 przed i po zastosowaniu przez ochotników leków lub w połączeniu z antagonistami, którzy tłumią niektóre z ich efektów. Badania pokazują podobieństwa w sposobie, w jaki mózg reaguje na psychedeliki, takie jak psilocybina i LSD, a także na N, N-dimetylotryptaminę (DMT), aktywny składnik ayahuaski, oraz na meskalinę, związek psychedeliczny pochodzący z kaktusa pejotlowego. Wszystkie działają na receptory serotoniny, neuroprzekaźnika wpływającego na nastrój.

Serotonina jest również celem przeważającej klasy leków psychiatrycznych znanych jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub SSRI. Obecnie uważa się, że te leki przeciwdepresyjne nie działają przez zalewanie mózgu neuroprzekaźnikiem, jak początkowo zakładano, ale poprzez stymulowanie neuroplastyczności – zdolności mózgu do tworzenia nowych połączeń neuronalnych. Istnieją pewne dowody na to, że leki psychedeliczne, takie jak psilocybina, zwiększają neuroplastyczność u zwierząt 6 , a ograniczone dowody sugerują, że to samo może się zdarzyć w ludzkich mózgach 7 , 8 . Badania kliniczne sugerują również, że efekty biologiczne działają najlepiej zgodnie z wytycznymi człowieka.

Leki „aktywują terapeutyczny, senny stan, intensyfikując percepcję zmysłową, a wspomnienia pojawiają się jak małe filmy” – mówi Franz Vollenweider, psychiatra i neurochemik z University Hospital of Psychiatry w Zurychu w Szwajcarii i jeden z pionierów nowoczesnego era badań psychedelicznych. Uważa, że ​​ten otwarty stan umysłu daje ludziom możliwość ucieczki od sztywnych schematów myślenia, podobnie jak automatyczny obwód Ruttera.

„Ludzie wpadają w zaburzenia, takie jak depresja, ponieważ rozwijają ten system myślenia, który jest skuteczny, ale błędny” – mówi David Nutt, psychofarmakolog z Imperial College w Londynie i zdeklarowany zwolennik opartych na dowodach reform rządowych polityk dotyczących nielegalnych narkotyków. Psychiatria ma termin na takie myślenie: ruminacje. Ideą terapii psychedelicznej jest to, że stan receptywny, który zapewnia lek, otwiera drzwi do nowych pomysłów na temat tego, jak myśleć o przeszłości i przyszłości, które terapeuta może wzmocnić. „Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających zasadę, że chodzi w dużym stopniu o synergię między hiperplastycznością wywołaną lekami a wsparciem terapeutycznym” – mówi Carhart-Harris, który trenował z Nuttem.

Rutter mówi, że jego podróż z Carhart-Harrisem była skupiona, ale elastyczna. Kiedy Rutter po raz pierwszy zdjął parę okularów przeciwsłonecznych po tym, jak lek zaczął działać, terapeuta wydawał się „złamany” i wydawał się mieć drugie oko na środku czoła. – Powinienem sobie wyobrazić, że wyglądam teraz dla ciebie dość dziwnie – powiedział Carhart-Harris. Rutter wybuchnął śmiechem i dołączył do niego Carhart-Harris. Kiedy śmiech ustał, obaj mężczyźni zaczęli mówić. Rutter chciał omówić swoje urazy, co doprowadziło do zastanowienia się nad słowem „ustąpienie” i jego etymologią. Carhart-Harris wyszukał go na swoim laptopie. „Właściwie to był piękny moment” – mówi Rutter. Wrócił na drugą sesję z silniejszą dawką leku, po której nastąpił drugi rezonans magnetyczny i sesja „integracyjna”, aby omówić doświadczenia.

Leczenie „sprawiło, że inaczej spojrzałem na smutek” – mówi Rutter. „To było uświadomienie sobie, że tak naprawdę to nie pomagało, a odpuszczenie nie było zdradą”.

Kliniczne przeszkody

Skuteczne testowanie tych leków i przełożenie badań klinicznych na rzeczywiste metody leczenia okaże się jednak trudne. Zmagały się z tym dwa z najbardziej obserwowanych badań. Jednym z nich jest niedawno zakończone badanie MDMA, które testowało podejście u osób z ciężkim PTSD. Było to badanie III fazy, zwykle ostatni etap przed podjęciem decyzji o zatwierdzeniu leczenia przez organy regulacyjne, w którym wzięło udział 90 uczestników z 15 ośrodków na całym świecie. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS), organizacja non-profit z San Jose w Kalifornii, sponsorowała badanie, ale jak dotąd nie opublikowała wyników.

W międzyczasie firma zajmująca się leczeniem psychicznym COMPASS Pathways w Londynie prowadzi badanie fazy IIb – testowanie różnych dawek psilocybiny pod kątem depresji opornej na leczenie.

Ocena wyników nie będzie prosta. Jeden problem dotyczy kontroli. Większość osób, którym podano placebo, będzie wiedziała, że ​​nie otrzymuje silnego halucynogenu. Niektóre badania oceniające psychedeliki próbowały rozwiązać ten problem, podając ludziom z grupy kontrolnej pigułkę zawierającą niacynę, która wywołuje fizyczne odczucie – zwykle zaczerwienienie skóry. Mitchell mówi, że niektórzy uczestnicy jej badania MDMA, którym podano lek, myśleli, że otrzymali placebo, podczas gdy niektórzy przyjmujący placebo uważali, że otrzymali lek.

Projektanci badań muszą również zająć się tym, jak ważne dla wyników są nielekowe aspekty badania. Obejmują one sposób myślenia osoby wchodzącej w doświadczenie i środowisko, w którym to się dzieje.

Klimat to zdecydowanie hotelowe spa w gabinetach zabiegowych do badania COMPASS w Utrecht University Medical Center w Holandii. W nogach podwójnego łóżka leży koc w stylu meksykańskim. Krzesła typu beanbag obejmują dłoń w doniczce w rogu. A plakat przedstawiający kwiat migdałów Van Gogha zdobi jedną ścianę. Wszystkie 24 miejsca objęte badaniem są podobnie urządzone.

Następnie jest szkolenie i doświadczenie terapeutów prowadzących zarówno sesje dawkowania, jak i sesje integracyjne bez leków. COMPASS, która we wrześniu stała się spółką publiczną i uzyskała wycenę giełdową przekraczającą 1 miliard USD, opracowała pięciostopniowy program szkoleniowy dla terapeutów biorących udział w badaniu. Współzałożycielka firmy i dyrektor ds. Innowacji Ekaterina Malievskaia mówi, że inspektorzy muszą przystąpić do szkolenia, jeśli firma spodziewa się uzyskać zgodę organów nadzoru.

Madras idzie dalej, mówiąc, że warunki badania będą musiały zostać powtórzone w celu szerszego rozpowszechnienia leków. „Muszą zostać zatwierdzone w surowych warunkach, w jakich były badane” – mówi. Jednak droga do ustanowienia takich warunków jest niejasna. W przypadku amerykańskiej agencji FDA istnieje mechanizm zapewniający, że leki są podawane w określony sposób: strategie oceny i łagodzenia ryzyka, czyli REMS. Za pośrednictwem REMS agencja może wymagać, aby lekarze przepisujący leki i farmaceuci byli certyfikowani w zakresie strategii leczenia mającej na celu ograniczenie ryzyka związanego z lekiem – na przykład uzależnienia i uzależnienia od opiatów. REMS może być stosowany z psychodelikami, mówi Dunn. Skutkiem byłoby połączenie dostarczania leku z komponentem terapii i potencjalnie certyfikowanie praktyków.

Certyfikacja mogłaby oznaczać legitymizację terapeutów, którzy nielegalnie „leczyli” osoby tak długo, jak 30 lat. Ale niektórzy z tych terapeutów mogą oprzeć się radom lub zaangażowaniu rządu, który zepchnął ich do podziemia.

Zatwierdzenia wciąż mają wiele do zrobienia. Pod koniec 2020 roku MAPS poinformował w komunikacie prasowym, że istnieją statystycznie istotne różnice w odpowiedzi między grupą kontrolną a grupą placebo w badaniu MDMA (patrz go.nature.com/362xsvp ). Ale firma nie powie więcej o wynikach, dopóki nie opublikuje pełnych danych w tym roku. Prowadzi również rekrutację do drugiego badania III fazy z wykorzystaniem terapii MDMA dla osób z umiarkowanym do ciężkiego PTSD, które zamierza zakończyć przed końcem roku. COMPASS oczekuje, że do tego czasu uzyska wyniki z badania fazy IIb nad psilocybiną, a firma twierdzi, że planuje badanie fazy III.

Robert Malenka, psychiatra i neurobiolog na Uniwersytecie Stanforda w Kalifornii, który badał wpływ MDMA na gryzonie, mówi, że uważa, że ​​niektóre leki psychedeliczne ostatecznie uzyskają aprobatę jako leczenie pewnych schorzeń. „Mają potencjał, by być – chcę użyć odpowiedniej analogii – częścią naszego zestawu narzędzi do leczenia pacjentów” – mówi. Ale ostrzega przed nadgorliwością, szczególnie przed odmianą ewangelizacji, którą widział wśród niektórych podziemnych dostawców psychoterapii wspomaganej psychedelikami. „Nie sądzę, żeby były cudownymi lekarstwami” – mówi.

Twierdzi, że hipotezy dotyczące tego, jak leki mogą działać w mózgu, nadal wymagają dalszych badań, a badanie związków, które zapewniają te same korzyści bez efektów halucynacyjnych, może okazać się opłacalne na dłuższą metę. Inni zwracają uwagę, że SSRI działają u wielu osób bez pełnego zrozumienia ich mechanizmu przez klinicystów.

Jednak jeśli chodzi o pracę kliniczną, Madras mówi, że jest zaniepokojona rozmiarem i projektem badań. Zauważyła, że ​​wielu z nich rekrutuje osoby, które miały wcześniejsze doświadczenia z przyjmowaniem psychedelików. Twierdzi, że ci, których pociąga tego typu doświadczenie, mogą z większym prawdopodobieństwem powiedzieć o nich pozytywne rzeczy. Nutt powiedział, że praca z doświadczonymi użytkownikami narkotyków minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ale według Madrasa istnieją inne potencjalne przeszkody. „Formularze zgody mówią ci, jakie są oczekiwania” – mówi. „Tak więc badani mają uprzedzenia”.

Rutter mówi, że mimo wszystko jest przekonany, że leczenie, które otrzymał w 2015 roku, zmieniło jego życie na lepsze. Kilka tygodni po sesjach zaczął się zastanawiać, czy powróci obwód automatyczny. „Byłem przerażony” – mówi – „i zdałem sobie sprawę, że mam nad tym trochę kontroli, prawda?” Ta myśl nigdy wcześniej nie przyszła mu do głowy.

Mniej więcej tydzień później był z przyjaciółmi w centrum handlowym i wyczuwał powrót optymizmu i otwartości. „Czułem się, jakby ktoś otworzył okno w dusznym pomieszczeniu”. Pięć lat później jego depresja nie powróciła

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00187-9

Nature 589, 506-509 (2021)